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讲授内容

注解

第四章  放射性药物

第一节放射性药物基本概念
    放射性药物(radiopharmaceutical)是临床核医学发展的重要基石,其中用于放射性核素显像和治疗的种类繁多,发展也非常迅速。放射性药物是由放射性核素本身(如:99mTc、131I等)及其标记化合物(如:即99mTc-ECD 、13lI-MIBG )组成,放射性核素显像和治疗时利用核射线可被探测及其辐射作用,同时利用被标记化合物的生物学性能决定其在体内分布而达到靶向作用,能选择胜积聚在病变组织。因此,核医学利用放射胜药物在体内特定的定位机制和射线探测的有机结合,从生理、生化水平上显像观察脏器功能是否改变,或达到有效的治疗目的,具有强大的生命力。

诊断用放射性药物通过一定途径引入体内获得靶器官或组织的影像或功能参数,亦称为显像剂(imaging  agent)或示踪剂(tracer )。治疗用放射性药物利用半衰期(T1/2)较长且发射电离能力较强的射线(如β射线、俄歇电子、α射线等)的放射性核素或其标记化合物高度选择性浓集在病变组织而产生电离辐射生物效应,从而抑制或破坏病变组织,起到治疗作用放射胜药物和一般药物一样必须符合药典,如无菌、无热源、化学毒性小等要求,还应根据诊治需要而选择发射的核射线种类、能量和T1/2
                 第二节放射性药物制备

放射性药物制备包括放射性核素生产来源、被标记化合物的化学合成和放射化学合成反应等三个基本步骤。
一、医用放射性核素的来源
    临床应用的放射隆核素可通过加速器生产、反应堆生产、从裂变产物中提取和放射性核素发生器(generrator)淋洗获得。
    加速器能加速质子、氖核、α粒子等带电粒子,这些粒子轰击各种靶核,引起不同核反应,生成多种放射性核素。医学中常用的加速器生产的放射性核素有11C、13N、15O、18F、123I、201Tl、67Ga、111In 等。
    反应堆是最强的中子源利用核反应堆强大的中子流轰击各种靶核,可以大量生产用于核医学诊断和治疗的放射性核素。医学中常用的反应堆生产的放射性核素有:99Mo、113Sn、125I、131I、32P、14C、3H、89Sr、133Xe、186Re、153Sm等。
    核燃料辐照后产生400多种裂变产物,有实际提取价值的仅十余种。在医学上有意义的裂变核素有:99Mo、131I、133Xe 等。
    放射性核素发生器是从长半衰期的母体中分离短半衰期的子休的装置,又称“母牛”。它的出现,使得某些短半衰期的核素的应用成为可能,其使用方便,在医学上应用广泛。医学中常用的发生器有:99Mo-99mTc发生器、188W-188Re发生器82Sr-82Rb发生器、81Rb-81mKr发生器等。

下面侧重介绍99Mo-99mTc发生器。临床常用的99Mo-99mTc发生器有两种:裂变型99Mo-99mTc发生器、凝胶型99Mo-99mTc发生器。
(一)裂变型99Mo-99mTc发生器
    根据99Mo、99mTc在吸附剂三氧化二铝(Al2O3)上的分配系数不同的原理制成的。将235U经反应堆辐照裂变生成的99Mo,分离纯化后吸附于Al2O3色层柱上,而衰变产生的99mTc在Al2O3柱上吸附能力很弱,用生理盐水洗脱,即可得到99mTcO4-洗脱液。裂变型发生器需在无水的条件下衰变,才能得到高的洗脱效率,故又称“干柱”。
(二)凝胶型99Mo-99mTc发生器
    99Mo经堆照生成的99mMo,将99Mo用化学方法制备成钼酸锆酰(ZrOMoO4)凝胶,这种凝胶是一种具有开放结构的阳离子交换剂, 99mTcO4-很容易扩散出来,用生理盐水洗脱,即可得到99mTcO4-洗脱液。凝胶型发生器需在有水的条件下衰变,才能得到高的洗脱效率,故又称“湿柱”。

(三)洗脱液的质量控制

洗脱液的质控指标包括:性状、pH 、99Mo含量、Al或Zr含量、载体含量、放射化学纯度等。

1、99Mo含量测定:99Mo可增加对病人的辐射吸收剂量、影响显像质量,其含量应低于0.1%。99Mo含量可用740一780keV 能谱分析测定。常用的方法是屏蔽法,用专用的4mm 厚的铅容器(几乎吸收所有99mTc的140keV 的光子)屏蔽,测定屏蔽前后的放射性活度,经衰减校正后,即可计算出99Mo含量。
    2、Al含量测定:Al可影响放射性药物的标记和体内分布,如可使某些放射性药物在肝脾中浓聚,A1含量应低于10µg/ml。Al含量可用含铝试剂(金精三羧酸铵)的试纸测定,用10µg/ml的铝离子溶液对照。
    3、载体含量:载体99Tc可由99Mo和99mTc衰变产生,其含量随淋洗时间间隔和洗脱液放置时间增长而增高。淋洗时间间隔和洗脱液放置时间增长,由于射线对水的辐射分解产生的过氧化物游离基含量还会增加,影响洗脱液质量,故一般琳洗时间间隔为24小时。99mTc增长到最大值的时间为22.8小时
    4、放化纯度用快速纸层析法测定,应>98%。
二、被标记物化学合成
    被标记物是指由有机或无机化学合成和经药物检测符合人体用药要求的“冻干品”和(或)药盒,且经各种化学和物理检测方法(熔点测定、元素分析、红外光谱、1H和13C 磁共振谱、化学或场解吸质谱及X线晶体衍射分析等)对其进行印证。这些标记化合物的生物学行为基本与机体内环境物质一致。
三、标记技术
(一)99mTc的标记
   99Mo-99mTc发生器得到的99mTc以99mTcO4-形式存在,它的离子半径为0.35nm ,与ClO3-、ClO4-、BrO3-、IO4-、K+、Cl-、Br-、I-等水溶液中离子半径相近,以99mTcO4- 形式存在的+7价锝在化学上是很稳定的,除某些胶体如99mTc-硫胶体被认为是Tc+7价直接结合外,很难直接与各种配基结合,可被SN+2、连二亚硫酸钠等还原剂还原为低价态,低价态时稳定性下降,可形成各种不同的99mTc络合物。
    1、直接标记法将以99mTcO4-形式存在的Tc+7还原至较低价态,常用的还原剂有氯化亚锡、氟化亚锡、酒石酸亚锡或构椽酸亚锡、连二亚硫酸钠,在适当的pH下,与配体络合得到99mTc标记的放射性药物。
    单克隆抗体的标记可先用过量的氯化亚锡或二巯基乙醇等还原剂将抗体的二硫键还原为巯基,再与低价态99mTc络合。
    还原剂(如亚锡)量与pH对99mTc标记非常重要。在SnCl2 还原中,SN+2离子数与99mTc原子数的比值应为103-106,亚锡量太少还原反应不完全,亚锡量太大易形成还原水解锝产生放射性胶体,亦影响放化纯度;SnC12易氧化、水解,标记及药盒存放中应注意。在不同pH下标记得到的放射性药物生物分布可有很大差异。
   99mTc配套药盒:根据优选法制定的制备某99mTc标记化合物的方案,将配体、还原剂、缓冲剂及辅剂等按规定的配方,用符合特定要求和卫生要求的工艺,组装在一个小瓶内,经冷冻干燥,抽真空或充氮而制成的混合试剂。临床上使用时直接将洗脱得到的99mTcO4-加人药盒中,在一定温度下进行反应,即得到99mTc标记的放射性药物,是临床中常用的放射性药物的制备方式。

2、配体交换法用99mTc 标记一个络合能力较弱的配体,再将欲最后标记的配体(络合能力应较强)与之反应,后者能取代前一配体而与99mTc 结合。配体交换法标记最终产物中99mTc的价态与99mTc在弱配位络合物中的价态相同,可用于合成具有确定价态的标记化合物;某些化合物的标记需要在pH 较高的条件下进行,而pH 较高时容易形成99mTc-Sn 胶体,可用配体交换法,先在酸性条件下制备99mTc的弱配体络合物作为中间配体,然后在中性或碱性条件下进行交换而得到标记产物。在这一过程中弱配体起到相当于掩蔽剂的作用,这对标记蛋白质和具有生物活性的物质尤为重要。
    配体与99mTc 的络合能力强弱有以下规律:
    (l)对于不同原子的配体,S> N> O>X(卤原子)。
    (2)对于同一原子的配体,多齿配体>二齿配体>单齿配体。(根据与中心离子或原子络合的配位原子数可分为单齿配体、二齿配体和多齿配体。)
    (3) 99mTc与配体的络合能力随配体浓度和酸度等条件不同而变化。
     常用的中间配体有:酒石酸、构椽酸、葡庚糖酸、MDP。
     3、间接标记法对于不含络合基团的化合物,如蛋白质、多肤,可通过双功能鳌合剂,即含有可与待标记的化合物结合的基团及可与99mTc络合的基团的试剂,将99mTc与待标记化合物藕联,称为间接标记法。99mTc 标记常用的双功能赘合剂有:MAG3衍生物、肼基联氨基烟酞胺(HYN-IC)、N2S2类、N4类及含1分子单齿配体的双功能鳌合剂与3分子小体积的单齿配体的混合试剂(3+l)。
   (二)放射性碘标记
    常用的标记方法有亲电取代标记与连接标记。
    1、亲电取代标记也称氧化法,将Na131I中的碘离子用氧化剂氧化为碘分子与+1价离子,经亲电取代反应机制标记在含酪氨酸、组氨酸等的苯环上。

(1)氯胺T法:用氯胺T作氧化剂,用连二亚硫酸钠终止反应。标记率高,但对蛋白质生物活性有损伤。

(2)固相氧化法(Iodogen或Iodobead法):将氧化剂均匀涂布在反应管上或塑料微球上,氧化反应在固液两相界面上进行,取出反应液即终止反应。反应温和,对蛋白质生物活性损伤小。

(3)乳过氧化物酶法:用乳过氧化物酶法与微量氧化剂(H2O2)底物进行氧化,反应温和,对蛋白质生物活性损伤小。

2、联接标记先用123I或131I标记-前体,再将标记的前体与待标记的蛋白质等分子连接。常用的前体有对轻苯丙酸N-羟琥珀酰胺(N-SHPP,Bolton-Hunter 试剂)、对氨基苯磺酸等。

(三)放射性铟标记
1、直接标记铟的最稳定的价态是+3价,可以与含配位基团的分子络合,形成配位数为6(少数为5)的络合物。
2、间接标记通过双功能鳌合剂进行标记,一般用于单克隆抗体与多肽的标记。常用DTPA双环酐(CDTPA)作为双功能鳌合剂,但在体内放射性铟容易脱落而浓聚在肝中。

第三节   诊断与治疗放射性药物

核射线中以γ光子(能量以100-300keV为宜)穿透力强,引人体内后容易被核医学探测仪器在体外探测到,从而适用于显像;同时γ光子在组织内电离密度较低,从而机体所受电离辐射损伤较小,因此,诊断用放射性药物多采用发射γ光子的核素及其标记物。1957年99Mo-99mTc发生器问世,对放射性药物和核医学的发展起了很大推动作用,99mTc核性能优良,为纯γ光子发射体,能量140keV,T1/2为6.02小时,方便易得,几乎可用于人体各重要脏器的形态和功能显像。

99mTc是显像检查中最常用的放射性核素,目前全世界应用的显像药物中,99mTc及其标记的化合物占80%以上,广泛用于心、脑、肾、骨、肺、甲状腺等多种脏器疾患的检查,并且大多已有配套试剂盒供应。此外,131I、201Tl、67Ga、111In、123I等放射性核素及其标记物也有较多应用,在临床中发挥着各自的特性和作用。20世纪70年代以来,随着PET、医用回旋加速器(cyclotron)和其他各种正电子显像仪器的问世及推广应用,11C、13N、15O、18F等短半衰期放射性核素的应用也逐年增多,在研究人体生理、生化、代谢、受体等方面显示出独特优势,其中氟〔18F〕脱氧葡萄糖(18F-FDG)是目前临床应用最为广泛的正电子放射性药物。

治疗用放射性药物种类也很多,常用的放射性核素多是发射纯β-射线(32P、89Sr、90Y等)或发射β-射线时伴有丰度为10%左右且能量适合显像(100-300keV )的γ射线(153Sm、188Re、117Sn、117Lu等)的核素,其中适宜的射线能量和在组织中的射程是选择性集中照射病变组织而避免正常组织受损并获得预期治疗效果的基本保证。131I目前仍是治疗甲状腺疾病最常用的放射性药物,89SrCl2153Sm-EDTMP、117mSn-DTPA和117Lu-EDTMP等放射性药物在骨转移癌的缓解疼痛治疗中也取得了较为满意的效果。其他治疗用放射性药物还有32P、90Y、131-MIBG等。近年来,188Re作为治疗用放射性药物受到重视,它发射的β-射线能量为2.12MeV, γ射线能量为155keV, T1/2为16.9小时,通过发射β-射线产生电离辐射生物效应破坏病变组织,并可利用其发射的γ射线进行显像,估算内照射吸收剂量和评价治疗前后病变范围变化,同时它可188W-188Re由发生器获得,使用方便且廉价,适合临床常规应用。目前,188Re-HEDP 己用于治疗恶性肿瘤骨转移骨痛、188ReO4-治疗或预防血管成形术后再狭窄和188Re-碘油介人治疗肝癌等。近年来,放射性核素粒子(125I、103Pa等)植人治疗肿瘤新疗法也越来越受到人们的关注,且开始广泛用于临床。放射性核素不断衰变,自发地放射γ射线、电子俘获以特征X射线形式释放或俄歇电子释出以及射线与物质相互作用发生电离激发、韧致辐射等综合作用下不断地对病变部位进行集中照射,由于射线的持续照射,产生超分割的剂量效应,对辐射敏感增殖期的肿瘤细胞产生足够的电离辐射损伤,达到有效抑制或破坏病变组织,表现为局部受到连续照射的细胞繁殖能力丧失、代谢紊乱、细胞衰老或死亡,从而达到治疗目的。主要用于前列腺癌、脑瘤、舌癌、乳腺癌、胰腺癌等,其方法安全,疗效可靠并简便。对某些不能手术的肿瘤患者或降低手术难度及提高肿瘤治疗的彻底性等具有重要临床应用价值。
    我国对放射性药物的研究自1985年以后发展较快,取得了令人瞩目的成果,尤其是一批99mTc标记的放射性药物的研制和合成取得成功大大促进了临床核医学的发展,如99mTc-sestamibi、99mTc-ECD 、99mTc-DTPA等已成为心肌灌注显像、脑血流灌注显像和肾动态显像的常用显像剂,此外,99mTc-N( NoEt)299mTc-HL91、99mTc-TRADOT-1等一批新型放射性药物也即将应用于临床。

用于放射性核素显像(radionuclide imaging)和放射性核素治疗(radionuclide  therapy)的药物种类繁多,新研发的放射性药物不断涌现。

第四节 放射性药物的质量保证和质量控制

一、基本概念

1、质量保证(quality assurance,QA )指为达到质量要求而采取的一系列标准化措施

2、质量控制(quality control,QC )指对各个重要环节和最终制品的一些重要的质量指标进行经常的或定期地检测,以检查各个环节和最终制品的质量是否达到要求。
    3、药品生产和管理规范(good manufacturing practice , GMP )是一个包括人员、厂房、设备、卫生、原料、生产操作、包装及标签、生产管理和质量管理、质量管理部门、自检、销售记录、用户意见和不良反应在内的综合管理规范。
    4、放射性药品生产和管理规范(good radiopharmacy practice , GRP )放射性药物生产厂家及自行制备放射性药物的核医学科必须建立GRP并严格实施。

二、质量检测的内容
    放射性药物的质量检测主要包括物理性质、化学性质和生物学性质三个方面。

1、物理检定:包括性状、放射性核纯度、放射性活度与比活度检定。
    2、化学检定:包括pH、化学量、化学纯度及放射化学纯度检定。

3、生物学检定包括生物学纯度,即:灭菌度、无热原性和生物活性检定;生物分布和显像;毒性效应及药代动力学研究。
    三、放射性核素纯度的测定
    放射性核素纯度指特定放射性核素的活度占总活度的百分数。常用的测定方法有:

1、能谱法根据不同放射性核素的能谱不同进行测定。

2、屏蔽法根据不同放射性核素发出的射线的能量不同,选择适当的屏蔽材料将所需核素或杂质的放射性进行屏蔽,测定屏蔽前后的放射性活度,求出放射性核素纯度。
    3、半衰期法根据不同放射性核素的半衰期不同,测定不同时间的放射性活度,求得放射性核素纯度。
    四、放射化学纯度的测定
    放射化学纯度是指以特定化学形态存在的放射性活度占总放射性活度的百分比。放射化学纯度测定包括不同化学成分的分离和放射性测量。测定方法有放射性色谱法(如纸色谱和薄层色谱)、高效液相色谱法、电泳法等。临床中最常用的是纸色谱法和薄层色谱法。
    1、纸色谱法(纸层析法)纸色谱法以色谱纸为支持体,当溶剂沿色谱纸向上渗透时,样品中的各组分即在固定相和流动相间进行分配,由于各组分的分配系数不同,从而使其沿溶剂渗透方向分布在不同位置,达到分离的目的。用比移值Rf 表示某组分在色谱纸上的位置:

Rf =溶质移动的距离/溶剂移动的距离

2、层析方法将色谱纸沿纤维方向剪成2cm 宽的纸条,在距纸条一端约2cm 处用铅笔轻划一点样基线,用玻璃毛细管或微量注射器吸取待测样品,点在点样基线的中点(原点),将纸条悬挂在盛有适量展开剂的密封层析缸中,当展开适当距离(原则是使样品中各组分分开)后,取出纸条,标出展开剂前沿位置,吹干或自然晾干后,用扫描法或分段剪开测定色谱纸条上的放射性分布。根据Rf值确定所需成分的位置,计算其放射性计数占总计数的百分比,即放射化学纯度。

3、薄层色谱法薄层色谱法以色谱用硅胶、聚丙烯酞胺等材料均匀涂布的薄片(大多数为塑料片)或薄板(大多数为玻璃板)为支持物进行层析。层析完成后,用放射性薄层色谱扫描仪或分段刮取法测定放射性分布。

第五节  正确使用、不良反应及其防治

一、正确使用总原则

1、正当性判断在决定是否给病人使用放射性药物进行诊断或治疗时,首先要做出正当性判断,即衡量预期的需要或治疗后的好处与辐射引起的危害,得出进行这项检查或治疗是否值得的结论。
    2、最优化分析若有几种同类放射性药物可供诊断检查用,则选择所致辐射吸收剂量最小者;对用于治疗疾病的放射性药物,则选择病灶辐射吸收剂量最大而全身及紧要器官辐射吸收剂量较小者。
    3、在保证显像或治疗效果的前提下使用放射性剂量必须尽量小。
(l)诊断检查时尽量采用先进的测量和显像设备,以便获得更多的信息,提高诊断水平,同时尽可能降低使用的放射性活度。
(2)采用必要的保护(如封闭某些器官)和促排措施,以尽量减少不必要的照射。

(3)对恶性疾病患者可以适当放宽限制。
(4)对小儿、孕妇、哺乳妇女、育龄妇女应用放射性药物要从严控制。
二、小儿应用原则
    由于儿童对辐射较为敏感,所以一般情况下,放射性检查不作为首选的方法。小儿所用的放射性活度必须较成人为少。一般可根据年龄、体重或体表面积按成人剂量折算,也可按年龄组粗算用药量,即1岁以内用成人用量的20%一30%、1一3岁用30%一50%、3- 6岁用40%一70%、6一15岁用60%一90%。
三、育龄妇女应用原则
    原则上妊娠期应禁用放射性药物,未妊娠的育龄妇女在需要进行放射性检查时,要将检查时间安排在妊娠可能性不大的月经开始后的10天内进行,即世界卫生组织提出的“十日法则”。哺乳期妇女应慎用放射性检查。必要时可参考放射性药物在乳汁内的有效半减期,在用药后的5一10个有效半减期内停止哺乳。
四、放射性药物与普通药物的相互作用
    常见的放射性药物与普通药物的相互作用有:
    1、99mTcO4- :过氯酸钾、铝制剂可使异位胃粘膜显像呈假阴性;甾体类药物可使脑瘤显像呈假阴性。
    2、99mTc-DTPA:乙酞哇胺可使交通性脑积水假阳性;阿片类药物、抗胆碱类药物可使胃排空延长;利尿药、卡托普利可使肾动态显像失真。
    3、99mTc-EHIDA:吗啡、呱替陡(度冷丁)可使胆囊显像假阳性;烟草酸可致肝吸收少而清除极缓。
    4、99mTc-MDP: 铁制剂、磷苏打、庆大霉素、双磷化合物可使骨吸收减少、肾内放射性增多、血本底增高;多柔比星(阿霉素)可致心肌弥漫吸收;含Al制酸剂可使肝显影;雌激素可使乳房放射性聚集;局部注射含铁、钙药物可致局部放射性浓聚。
    5、99mTc-PYP:双磷化合物可使心肌梗死显像呈假阴性。
    6、99mTc-MIBI:阿霉素可减少心肌摄取和滞留。
    7、 99mTc-植酸盐:甲氨蝶吟、亚硝基脲(nitrosurea)可使肝外放射性聚集;雄性激素、制酸剂可使肺内放射性浓聚。
    8、99mTc-RBC:β阻断剂(心得安等)、硝酸盐可使心肌缺血呈假阴性;肝素、洋地黄、亚锡酸铁、地高辛、呱哇嗓、阿霉素可使体内标记红细胞标记率减低,心腔影像边缘不清。

9、131I含碘、溴药物可使甲状腺吸碘受抑。

10、131I-Hippuran:利尿药可使肾图失真,环孢菌A可致急性肾小管坏死而呈阳性。

11、131I-MIBG:利血平、三环类抗抑郁药可使嗜铬细胞瘤显

像呈假阴性、心肌不显影;阿霉素可降低心肌滞留。

12、131I-6-NCL:安替舒通可致无法鉴别原醛一侧腺瘤或双侧增生。

13、201Tl:β阻断剂(心得安等)、硝酸盐可使心肌缺血呈假阴性;后叶加压素可使心肌显像呈假阳性;阿霉素可减少心肌中洗出。

14、 67Ga:苯妥英钠可致假阳性;抗癌药及抗生素可使小儿胸腺显影;硝酸镓、甲氨蝶吟、顺铂可使软组织肿瘤假阴性;噻秦类利尿药、氨节西林、磺胺可使双肾弥漫性放射性聚集。氯喹可使心肌和肾摄取。
五、不良反应及其防治
    放射性药物的不良反应是指注射了一般皆能耐受而且没有超过一般用量的放射性药物之后,出现异常的生理反应。放射性药物的不良反应与放射性本身无关,而是机体对药物中的化学物质(包括细菌内毒素)的一种反应。放射性药物不良反应的发生率很低(仅万分之二左右),主要为变态反应、血管迷走神经反应,少数为热原反应。
    防治措施:注射室和检查室应备有急救箱,其中有血压计、听诊器,处理虚脱的各种药物等,备有氧气袋。对不良反应较多的药物可稍加稀释,使体积稍大,并慢速注人。出现尊麻疹、水肿、疫痒和胸闷等症状,可用抗过敏药治疗;热原反应按常规处理;血压明显降低、出现休克时,成人可立即注射1:1000肾上腺素0.5 一lmg,严重者可以用生理盐水稀释10倍后静脉注人,吸氧,静脉开放,必要时点滴氢化可的松。

 

 

 

掌握

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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